لایه سازی غشاء برای درمان سلول های کپسوله شدن برای رهایش دامنه گسترده ای از محصولات به دست آمده از مولکول های کوچک (برای مثال، دوپامین، انکفالینها) تا محصولاتی با ژن های بسیار بزرگ (مانند فاکتورهای رشد، ایمیونوگلوبولین ها (گلوبولین های ایمنی)) را در بر می گیرد. بسیاری از بیماری ها درمدل های حیوانی کوچک و بزرگ و موارد انسانی مطالعه شده اند. اهداف بیماری شامل از کار افتادگی کبد، دیابت نوع I ، درد مزمن، آلزایمر، اسکلروزه شدن سلول های عصبی مسئول حرکت عضلات (amyotrophic lateral sclerosia)، کره هنگینگتون (Huntington’s chorea) و بیماری پارکینسون است. کلیه دستگاهها دارای سطوحی از ایمنی سلول های بیگانه زا یاد گرزا (زنوژنیک یا آلوژنیک) هستند. اولین دستگاهی که در حال دریافت تأئیدیه در ایالت متحده است دستگاهی به نام «کبدیار» است (liver assist) (به عبارت دیگر، کاشت یک پل(bridge )در کبد) نکات کلیدی در استفاده از مواد جهت ساخت این دستگاهها عبارتند از: 1- غشاء زیست سازگار، اجزاء دستگاه و مواد ماتریس 2- کاشتنی های مستحکم و 3- موادی که قابلیت تبدیل به غشاهایی با ویژگی های مناسب کاشت را داشته باشند. این فصل بر روش های تأثیر گذار بر غشا یا سنجش توان آن و خصوصیات کاشت تأکید می‌کند. هر دو این خصوصیات برای هر سیستم تجاری کاشت حیاتی خواهد بود. خصوصیات کاشت غشا برای همه سیستم ها بحرانی است چه دستگاه کاشتنی باشد وچه خارج بدنی. شیوه های ساخت غشا می توانند غشاءهایی با قدرت دو تا چهار برابر قدرت غشاء های معکوس فاز سنتی تهیه کنند. با استفاده از ابزار آلات جدید سنجش وزن های ملکولی کوچک و بزرگ می توان غشاهایی با ترکیبات ایزولاسیون ایمنی و نرخ رهایش دلخواه را برای کاربردهای بی شماری تهیه دید که بالقوه پرگستره و سیعی از درمان بیماری اثر می گذارند.
پشگفتار
یک حوزه مهم برای بیوموادها، رهایش مواد فعال در مناطق خاصی از بدن (invivo) است. به طور سنتی این حوزه توسط کپسول های پلیمری تخریب پذیر و غیره تخریب پذیر که شامل یک یا چند دارو هستند احاطه شده است. در این حوزه مواد در حین ساخت با یک ماتریس پلیمری ترکیب شده و سپس بعد از مدت زمانی از میان ماده یا در خلال تخریب ماده آزاد می شوند. در اینجا کنترل مناسب کنتیک های آزاد شده از اهمیت خاصی برخوردار است. یک مثال در این مورد کنتیک های رها شده مرتبه صفر به دست آمده از میله های کوپلیمر استات اتیلن- ونیل (EVAc) به کار رفته در رهایش عاملهای شیمی درمانی در مغز است. در طول دو دهه پیش محققان تلاش کرده اند که مواد را از ناقل های رهایش هیبریدی زیست مصنوعی (bioartificial) که شامل لایه های غشا بر سطح اجزا سلولی کپسوله شده که درون غشا هستند آزاد کنند، (به عبارت دیگر درمان غشاء کپسوله شده سلول).
هدف از تحقیقات درمان غشاء کپسوله شده سلول توسعه کاشتنی های حاوی سلول های زنده بیگانه زا یا دگر زا برای درمان شرایط وخیم و ناتوانی های انسانی است. برداشت از توانایی عبارت است از سلولها یا توده های کوچک بافت که توسط لایه غشا انتخابی احاطه می شوند و اجازه عبور آزادانه اکسیژن و دیگر احتیاجات متابولیسمی همراه با آزاد سازی ترشحات سلولی زیست فعال را می دهند اما از عبور عامل های سمی بزرگ تر سیستم ایمنی دفاعی بدن جلوگیری می کنند.
کاربردهای اصلی و هدف از درمان سلول کپسوله شده عبارتند از : درد مزمن، بیماری پارکینسون و دیابت نوع I ، همچنین ناتوانی های دیگر ناشی از افت ترشح عملکرد سلول که با کاشت اندام یا درمان های دارویی به طور کامل قابل مداوا نیستند. علاوه بر این شرایطی که بالقوه قابلیت پاسخ دهی به حفظ رهایش موضعی فاکتورهای رشد و دیگر تصحیح کننده های پاسخ بیولوژیک را داشته باشند با این روش بررسی شده اند. گونه های متضاد درمان سلول های ایزوله شده ایمنی در مدل های کوچک و بزرگ حیوانی و انسانی شامل درد مزمن، بیماری پارکینسون، دیابت نوع I، و از کار افتادگی وخیم کبد (خارج بدنی) و در چندین گروه از مدل های حیوانی کره هتگینکتون، هموفیلی، بیماری آلزایمر، اسکلروزه شدن سلول های عصبی مسئول حرکت عضلات و صرع می باشند. از این میان به نظر می رسد که از کار افتادگی وخیم کبد اولین درمانی باشد که برای استفاده تجاری در انسان تأئید می شود.
کپسوله کردن بافت عموماً به دو شکل انجام می گیرد: لایه بندی غشاء میکروکپسوله و ماکرومتخلخل (درون عروقی و برون عروقی) در میکروکپسوله سازی یک یا چند سلول با پراکندگی های کروی فراوان (با قطر 100-300nm) کپسوله می شوند. در ماکروکپسوله سازی تعداد زیادی از سلول ها یا توده های سلولی در یک یا چند کپسول نسبتاً بزرگ کاشته می شوند. (برای فیبرهای توخالی، ابعاد معمول 0.5-6nm) قطر، با طول کلی 0.5-10cm) مزایای روش آخر عبارت است از پایداری شیمیایی و مکانیکی و سادگی بازیافت در صورت نیاز یا خطر.
-روابط خصوصیات ساختاری برای پلیمرهای به کار رفته در لایه بندی غشاء
STRUCTURE– PROPERTY RELATIONSHIPS FOR POLYMERS USED IN MEMBRANE LAMINATON
ثابت بودن خصویات غشاء انتخاب شده و ماده غشاء درطول زمان اهمیت زیادی دارد. تخریب غشاء شامل تغییر خصوصیات فیزیکی و ویژگی های انتقالی در طول زمان میشود که به دلیل بر هم کنش با محیط داخل بدن میباشد. خصوصیات اصلی که قابل تغییر هستند، اندازه خلل و فرج (و توزیع سراسری اندازه خلل و فرج) و ضرائب پخشندگی انتقال توده می باشند.
دامنه وسیعی از مواد غشاء را می توان برای اندام های مصنوعی از این نوع به کار برد. یکی از پر استفاده ترین مواد برای این کاربرد، پلی اکریلونیتریل- کوپلیمر شده با- ونیل کلراید [P(AN-VC)] است. P(AN-VC) یک کوپلیمر آماری
(statistical copolymer)ساخته شده از مونومرهای نیتریل و ونیل کلراید است که در بسیاری از مطالعات لایه سازی غشاء سلول به کار رفته است. کاندیدهای دیگر عبارتند از، پلی اکریلونیتریل (PAN)، پلی سولفون (PS)، پلی اتر سولفون (PES) پلی ونپلیدین دی فلوراید (PVDF)، پلی آمیدها (PA)، پلی کربنات (PC)، پلی اتر ایمایدها (PEI) پلی پروپیلن (PP)، و پلی اتیلن (PE). علاوه بر این مواد ساخته شده از پلیمرهای متعارف غشاها از ساختارهای کامپوزیت تهیه می شوند . از جمله غشاهای ساخته شده از (پلی اکریلونیتریل- کوپلیمر شده با ونیل کلراید)- (پلی اکسیداتیلن).
ساختار فیزیکی غشاهای به کار رفته در لایه های غشاء به وسیله شرایط متابولیکی سلول های کپسوله شده ،اندازه مواد درمانی آزاد شده، درجه حفاظت ایمنی مورد نیاز، و زیست سازگاری مناسب بافت تعیین می شود. مهم ترین خصیصه انتقالی غشاها به وسیله شرایط متابولیکی سلول کپسوله شده تعیین می گردد. غشا باید دارای گذرگاههای کافی مواد غذایی برای سلولهای کپسوله شده باشد تا آنها را زنده و فعال حفظ کند. همچنین در ضمن حفظ عملکرد سلول ها ،غشاء باید دارای خلل و فرج هایی مناسب برای عبور آزادانه عامل های درمانی به محل هدف باشد. اگر سلول های کپسوله شده نیاز به حفاظت ایمنی داشته باشند، غشاء باید از ورود عناصر ایمونولوژیکی (Immunological) به درون کپسول جلوگیری کند. علاوه بر این، شکل (مورفولوژی) غشاء تأثیر شدیدی بر زیست سازگاری در حد فاصل غشاء- میزبان خواهد داشت. خصوصیات انتقالی و شکل (مورفولوژی) خارجی را می توان توسط روش هایی که بعداً ذکر می شوند دستکاری کرد، (تغییر داد).
غشاهای نیمه تراوا به طور گسترده در مطالعات ماکروکپسوله سازی سلول های مترشحه انسولین برای درمان دیابت نوع I به کار برده می شوند. غشاءهای نیمه تراوای وارونگی فاز، با استفاده از پلیمر P(AN-VC) به کار رفته در کپسوله سازی سلول های مترشحه انسولین ساخته می شوند. روش به کار رفته توسط این دسته شامل جایگزینی جزایر لانگرهانس است که حاوی سلول های مترشحه انسولین در یک غشاء فیبری توخالی است که اجازه ترشح انسولین از طریق تحریک گلوکوزی در ضمن حفظ زیست پذیری (حیات) سلول توسط انتشار اکسیژن و مواد غذایی به درون کاشتنی را می دهد.
روش هایی مشابه کپسوله کردن سلول های مترشحه انسولین وجود دارند که از غشاء های میکرومتخلخل ساخته شده از پلی اورتان (PU) و پلی 2 هیدروکسی اتیل متاکریلات (PHEMA) استفاده می کنند. در غشاء PU با حل کردن یک شکل دهنده، خلل و فرج حبس شده تشکیل می شود، در صورتی که غشاء PHEMA توسط عاملهای شبکه ساز ایجاد می شود.
لایه سازی غشاء بر روی جزایر لانگرهانس همچنین در تجهیزات درون شریانی درون کاشت و برون کاشت بررسی شده است. با وجود اینکه اساس چنین سیستم هایی هنوز بر مبنای انتشار است اما اجزاء پیوندی هنوز وجود دارند. در طراحی این دستگاهها سلول ها در اطراف غشاء قرار گرفته و خون از میان مجرای غشاء عبور می‌کند. چیک و همکارانش مطالعاتی را بر روی کوپلیمر (AN-VC)P در فیبرهای چند گانه غضروفی انجام داده اند. مواد غشائی دیگر مانند غشاهای PS نیمه تراوا نیز توسط سان و همکارانش ارزیابی شده است. سگا و همکارانش از دستگاههای فیبری چند گانه ساخته شده از پلی ونیل الکل (PVA) جهت میکروکپسوله کردن سلول های مترشحه انسولین استفاده کردند.
سولیوان و همکارانش با استفاده از روش مشابهی، از یک غشاء دهانه بزرگ منفرد درون پانکراس مصنوعی قابل کاشت که خون از میان آن عبور می‌کرد استفاده کردند. دستگاههای تک فیبره ساخته شده از غشاکهای نیمه تراوای PA نیز توسط کاتاپانو و همکارانش در این سیستم به کار گرفته شدند.