تأثیر فعالیت عصبی سمپاتیک و کته کولامینها روی نورونهای آوران اولیه[1]
در شرایط عادی، نورونهای آوران اولیه نسبت به کته کولامینها حساسیتی نداشته و فعالیت آنها تحت تأثیر جریان سمپاتیک قرار نمی‌گیرد. با این وجود در بعضی سندرم‌های درد نورماتیک مانند سندرم‌های درد موضعی پیچیده[2] (استیروفی سمپاتیک رفلکسی[3] و کوزاثری[4]) وضعیت تفاوت می‌نماید. این موضوع بر اساس مشاهده بالینی تأثیر اعمال سمپاتولیتیک در تسکین درد در این سندرم‌ها می‌باشد. در گزارش مطالعه صد ساله خود در سال 1967 به نحو بسیار برجسته‌ای خصوصیات بالینی کوزالژی و تأثیر ملاحظات سمپاتولیتیک را توصیف کرده است:
یکی از تجارب بسیار ارزشمند طرحی در طی جنگ جهانی دوم کشف این مسأله بود که قطع رشته‌های عصبی سمپاتیک خاصی تقریباً همیشه در درمان درد کوزالژی مؤثر است. با بلوک زنجیره سمپاتیک با داروی بی‌حسی موضعی، در صورتی که تزریق درست انجام شده باشد تقریباً تسکین صددرصد بطور فوری ظاهر میشود. در چنین وضعیتی تغییر چهره و رفتار بیمار بسیار جالب توجه می‌باشد.
با این وجود نویسندگان دیگری با فرضیه دخالت فعال سیستم عصبی سمپاتیک در تولید درد مخالفند. آنها معتقدند که نتایج مطالعات و استفاده از تکنیک‌های مختلف بلوک سمپاتیک در درد نوروپاتیک ندرتاً بطور کامل مورد بررسی قرار گرفته و غالباً نیز از نوع کنترل شده توسط دارونما نبوده اند.
در سالهای اخیر، مطالعات تجربی و بالینی بسیاری باعث روشن‌تر شدن مسأله همچنان لاینحل نقش سیستم سمپاتیک در تولید درد در شرایط پاتوفیزیولوژیک شده‌اند. این مطالعات دو نوع تأثیر سمپاتیک روی نورونهای آوران را مشخص نموده‌اند. تمایز آنها به نظر مربوط است به این مسئله که آیا ارتباط و اتصال بین نورونهای آوران و سمپاتیک پس از آسیب تروماتیک عصبی بوجود می‌آید یا پس از التهاب بافت محیطی همراه با حساسیت به درد.
تأثیر فعالیت سمپاتیک و کته کولامین‌های روی رشته‌های آوران اولیه پس از آسیب عصبی (جدول 1)
تجارب حیوانی
ارتباط بین فیبرهای آوران و سمپاتیک آسیب دیده در محل ضایعه یا دیستال به آن پس از آسیب کامل عصبی: پس از آسیب تجربی کامل یک عصب فیبرهای آوران پوستی که سالم مانده‌اند دارای افزایش حساسیت نورآدرنرژیک می‌شوند. نورون‌ها در غشاء بلاسمایی خود گیرنده‌های فعال نورآدرنرژیک پیدا می‌کنند. (شکل 1A). در موش‌ها و گربه‌ها، فیبرهای آوران میلین‌دار و برون میلین را که به نورومای انتهای قطع شده عضو عصب‌دهی می‌نمایند می‌توان توسط آدرنالین و یا توسط تحریک فیبرهای سمپاتیک و ابران که بداخل نوروما رشد کرده‌اند، تحریک و حساس کرد. واکنش شیمیایی مستقیم آدرنرژیک بوده و در مدل موش غالباً از طریق گیرنده‌های آلفادو متصل میشود. در نوروماهای بالغ موش‌ها و گربه‌ها حساسیت به کته کولامین معمولاً بسیار کمتر بارز است. یک سال پس از قطع آناستوموز مجدد اعصاب محیطی که امکان رشد مجدد آکسونهارا ایجاد می‌نماید، تحریک الکتریکی تنه سمپاتیک در فرکانس‌های فیزیولوژیک تحریک (5-1 هرتز) همچنان می‌تواند از طریق یک مکانیزم آلفاز درنوسپتور، گیرنده‌های درد نوع C دژنره را فعال نماید.
شکل 1: تأثیر فعالیت سمپاتیک و کته کولامینها روی نورونهای آوران اولیه A. ضایعه کامل عصبی. محل تأثیر سمپتیک – آوران در نوروما و یا در گانگلیون ریشه پشتی است که توسط نورآدرنالین NA که از اعصاب پس گالگلیونی و آلفا آدرنوسپتورهایی که در غشاء پلاسمایی نورونهای آوران بوجود آمده‌اند منتقل میشود. B. ضایعه ناقص عصبی. ضایعه ناقص عصبی معمولاً منجر به کاهش تراکم عصب‌دهی سمپاتیک (نورون پس گانگلیونی دانه‌دار[5]) میشود. این مسأله باعث افزایش آلفادو آدرنوسپتورهای فعال در غشاء فیبرهای غیر فعال حس درد میشود. C. پس از التهاب بافتی، فیبرهای آوران اولیه غیر فعال ولی حساس شده دچار افزایش حساسیت به نورآدرنالین می‌شوند. نورآدرنالین مستقیماً روی فیبرهای آوران اثر نمی‌کند اما باعث ترشح پروستاگلاندین‌ها (PG) از پایانه‌های سمپاتیک که فیبرهای آوران را حساس می‌کنند خواهد شد. در همین رابطه، افزایش حساسیت به درد ناشی از بزادی کدینیس و فاکتور رشد عصبی (NGF) نیز توسط ترشح پروستاگلاندین‌ها از فیبرهای پس گانگلیونی تشدید و تقویت خواهد شد.
تداخلات فیبرهای آوران و سمپاتیک سالم و دست نخورده دیستال به ناحیه ضایعه در آسیبهای ناقص عصبی: پاسخ فیبرهای C بدون میلین به تحریک تنه سمپاتیک در عصب پرونئال مشترک خرگوش دو هفته پس از ایجاد فشفر روی عصب مورد مطالعه قرار گرفته است. فشار روی عصب باعث افزایش آمپلی تودپتانسیل‌های عمل ترکیبی[6] فیبرهای C در پاسخ به تحریک سمپاتیک میشود. خرگوش‌هایی که دارای آسیبهای ناقص عصبی عصب اوریکولاریس بودند مورد مطالعه قرار داده و مشاهده کردند که در طی چند روز اول پس از ایجاد آسیب و ضایعه، تحریک الکتریکی تنه سمپاتیک و تزریق داخل شریانی کته کولامینها حدوداً 3/1 گیرنده‌های درد نوع C کشف شده را که توسط آسیب ناقص اولیه عصبی از بین نرفته‌اند تحریک یا حساس می‌نماید. گیرنده‌های درد مکانیکی ندرتاً توسط تحریک سمپاتیک فعال می‌شوند. Bassut و همکارانش این فرضیه را ارایه کردند که آسیب ناقص عصبی باعث افزایش آدرنوسپتورهای آلفادو فعال در غشاء پلاسمای فیبرهای دست نخورده حس درد میشود. در تأیید این موضوع، سمپاتکتومی جراحی، تنتول آمین سیستمیک، و گوانتیدین سیستمیک در موش‌ها پر دردی مکانیکی و حرارتی را که پس از آسیب ناقص عصبی بوجود می‌آیند تسکین می‌دهند.
تداخلات فیبرهای سمپاتیک و سوماتای آوران در گانگلیون ریشه پشتی پس از آسیب عصبی: علاوه بر تداخلات محیطی، ارتباط و اتصال نورونهای سمپاتیک و آوران ممکن است در گانگلیون ریشه پشی نیز اتفاق بیفتد. (شکل 1A). پس از یک آسیب عصبی کامل در موش‌ها، سوماتای آوران شروع به فعالیت اکتوپیک و نابجا می‌نماید. تحریک الکتریکی فیبرهای وابران سمپاتیک که به گانگلیون ریشه خنفی عصب دهی می‌کنند باعث افزایش چنین فعالیتی توسط آلفادو و آدرنوسپتورها میشود. این فعال شدن غالباً محدود به فیبرهای آوران اولیه با آکسون‌های میلین دار (نه گیرنده‌های حس درد) بوده و فقط در طی سه هفته اول پس از آسیب عصبی وجود دارد. در مراحل دیرتر این پروسه، تحریک سمپاتیک باعث مهار فعالیت آوران میشود.
این پروسه پاتوفیزیولوژیک به موازات تغییرات مورفولوژیک در گانگلیون ریشه خلفی صورت می‌گیرد. (شکل 1A). پس از آسیبهای عصبی کامل و یا ناقص در موش‌ها، فیبرهای وازوکنتریکتور سمپاتیک که معمولاً عروق خونی در گانگلیون ریشه خلفی را عصب‌دهی می‌کنند شروع به آزدن کرده و پایانه‌های سبدی شکلی را دور سوماتای بزرگ‌آوران اولیه که بداخل عصب آسیب دیده نفوذ می‌نماید تشکیل می‌دهند. این تغییرات آناتومیک یک هفته پس از آسیب عصبی ظاهر شده و تا چندین هفته افزایش می‌یابند. مطالعات فراساختمانی نشان داده‌اند که جوانه‌های آکسون با سوماتای آوران بطور مستقیم سیناپس نکرده و پایانه‌های آنها در محدوده سلولهای ماهواره‌ای امتداد دارند. جوانه زدن فیبرهای سمپاتیک به نظر توسط فاکتور رشد عصبی که از سوماتای آوران دچار قطع آکسون[7] شده و یا سلولهای گلیال احاطه شده آن ترشح میشود.
تجارب انسانی
مطالعات بالینی مؤید این ایده هستند که گیرنده‌های درد ممکن است پس از آسیبهای کامل و یا ناقص عصبی دچار حساسیت به کته کولامینها شوند. مدتها پس از قطع اندام، تزریق نورآدرنالین در اطراف نورومای انتهای قطع شده شدیداً دردناک خواهد بود. علاوه بر این، تحریک حین عمل جراحی تنه سمپاتیک نیز سریعاً باعث افزایش درد خود بخود در بیماران مبتلا به کوزالژی میشود. در کوزالژی تزریق داخل جلدی نورآدرنالین در ناحیه علامت‌دار باعث بروز دوباره درد خود بخود و پردردی مکانیکی دینامیک (توسط (A-beta پس از بلوک سمپاتیک خواهد شد. این مسأله تأیید کننده حساس شدن نورآدرپزژیک گیرنده‌های درد انسان پس از آسیب ناقص عصبی است. شواهدی نیز در رابطه با بیماران نورالژی پس از هرپس موجود است که نشان می‌دهد گیرنده‌های درد در نواحی دردناک پوست دچار افزایش حساسیت آدرنرژیک شده‌اند. تزریق داخل جلوی آدرنالین و فنیل افرین باعث افزایش درد خود بخود و پر دردی ناشی از تماس برسی[8] (توسط A.beta) در مقایسه با تزریق سالین به عنوان کنترل میشود.
تأثیر فعالیت سمپاتیک و کته کولامینها روی فیبرهای آوران اولیه پس از التهاب بافتی (فیبرهای آوران اولیه دست نخورده اما حساس، جدول 2).
تجارب حیوانی
تجارب حیوانی نشن می‌دهند که کته کولامینها می‌توانند فیبرهای C آوران را پس از ایجاد حساسیت شیمیایی و حرارتی تحریک و فعال نمایند. پس از تجویز حرارت دردناک، تحریک الکتریکی فیبرهای C باعث فعال شدن رشته‌های آوران A.delta حس درد عصب ضامن گربه میشود. با این وجود این اثر در فیبرهای C حس درد عصب اویکولار ماژور خرگوش مشاهده نشد.
پس از افزایش حساسیت شیمیایی، تحریک الکتریکی تنه سمپاتیک یا تزریق داخل شریانی نورآدرنالین باعث افزایش فعالیت فیبرهای C مفرد مربوط به درد[9] موش میشود. ارتباط سمپاتیک – آوران اولیه توسط آلفادو در نورسپتورها منتقل میشود.
کمبود گرانتیدین در آمین‌های سمپاتوسمتیک محیطی باعث کاهش پر دردی مکانیکی ناشی از گاراژینین[10] در پنجه موش میشود. در پنجه موش که بطور مزمن حساس شده باشد، پاسخ‌های رفتاری به تحریک دردناک پس از تزریق نورآدرنالین افزایش می‌یابد، اثری که توسط آلفادو آدرنوسپتورها منتقل میشود. جالب توجه این که سمپاتکتومی به شیوه جراحی در بعضی موارد جلوی اثر حساسیت زای نورآدرنالین تزریقی را می‌گیرد. این شواهد از پایانه‌های عصبی‌ای که فیبرهای آوران را حساس می‌کنند شود. در ارتباط با این نظریه، ایندومتاسین باعث بلوک آثار حساسیت‌زای نورآدرنالین میشود. مطالعات بسیار دیگری نشان داده‌اند که حساس شدن فیبرهای حس درد توسط مواد شیمیایی مانند برادی کینین و فاکتور رشد عصبی توسط سیستم عصبی سمپاتیک منتقل میشود. جالب این که، سمپاتکتومی جراحی پس عقده ای، و نه پیش عقده ای، باعث کاهش آثار حساسیت زای این مواد میشود. این نتایج نشان می‌دهند که انسجام آناتومیکی فیبرهای پس عقده‌ای برای حساس شدن مهم‌تر هستند تا فعالیت سمپاتیک و یا ترشح نورآدرنالین به خودی خود ممکن است که برادی کینین و فاکتور رشد عصبی هم مانند نورآدرنالین روی فیبرهای آوران بطور غیر مستقیم و با تحریک ترشح پروستاگلاندین ها از فیبرهای سمپاتیک تأثیر ایجاد نمایند.