دانلود تحقیق مکانیزم‌ های اضطراری تداوم دهنده درد نوروپاتیک

مکانیزم‌های اضطراری تداوم دهنده درد نوروپاتیک[1]

آسیب عصبی باعث براه افتادن چرخه مرگ سلولی و یا پروسه‌های بقاء در سلول خواهد شد که قدمتی در حدود 500 میلیون سال دارند. درک و احساس درد[2] که در طی تکامل به عنوان پروسه‌ای مهم و ضروری حفظ می‌شود. اکثراً حتی بعد از آسیب سلولی نیز ادامه دارد. این هنگامی است که درد به نظر دیگر هدف وفانکش واضحاً مفیدی ندارد. چرا بعضی از دردهای مزمن خصوصاً آنهایی که همراه با عدم فعالیت درست عصبی هستند، بسیار سخت درمان می‌شوند؟ اگر بپذیریم که سیستم اطلاع رسانی درک درد که همراه آسیب‌های عصبی است یکی از خصوصیات بارز و حفظ شده برنامه بقاء سلول‌های عصبی است، پس عدم موفقیت ما در ریشه کن کردن این سیگنال نیز پذیرفته خواهد شد. به کلامی دیگر، هم آسیب عصبی و هم درمان دارویی‌ای که بدنبال این آسیب انجام می‌شود، هر دو می‌توانند مکانیزم‌های اضطراری‌ای را فعال سازند که انتقال عصبی را حفظ نموده، تداوم بخشیده و اکثراً به تمامی تلاش‌های انجام شده جهت بلوک انتقال این پیام‌ها و در نتیجه کاهش درد غلبه می‌کنند. حتی جدیدترین و پیشرفته‌ترین نتایج علم فارماکولوژی نیز هنگامی که جهت سرکوب و از بین بردن یک پیام درد بکار می‌روند، ممکن است باعث فعال شدن مکانیزم‌های اضطراری‌ای شوند که در طی پروسه تحریک و پاسخ دچار تغییر، اصلاح و یا بهبود شده‌اند. در این مقاله بطور اجمالی ایده‌ای بررسی می‌شود که بر اساس آن آسیب‌های عصبی دقت و درستی انتقال پیام را در درون یک سیستم هوموستاز که ظرافت بالایی دارد بر هم می‌زنند. نتیجه چنین تغییری این خواهد بود که با وجود هرگونه تداخلی (بلوک کانال‌های یونی یا گیرنده‌های، یا سنتز مدیاتورها) «پیام درد»[3] همچنان به مغز منتقل خواهد شد. به جهت اجمال و اختصار این مقاله بیشتر به کانال‌های حساس به ولتاژ کلسیم (VSCC)[4] و فعالیت آنها در عصب آسیب دیده پرداخته و دیدگاه‌های نوین در رابطه با نقش VSCC به عنوان یک آشکارساز[5] و کامل کننده[6] پیام‌های متعدد را بیان می‌دارد. سایر پیشرفت‌های مربوط به دردهای پایا[7] (شاخت و تشخیص گیرنده‌های وانیلوئید[8] و کانال‌های غیر طبیعی سدیم) در سایر مقالات توضیح داده خواهند شد.

کانالهای VSCC در واقع کانال‌های یونی بسیار مهمی در غشاء سلولی پایانه‌های عصبی هستند. بدنبال دلولاریزاسیون، VSCC باز شده و به یون‌های کلسیم اجازه ورود به داخل پایانه عصبی را خواهد داد. ترشح نوروترنسمیترها (مانند گلوتامات) از پایانه پیش سیناپسی توسط ورود کلسیم از VSCC بداخل سلول تحریک می‌شود. در بین انواع کانال‌های VSCC کانالهای نوع N- و P- به نظر مهمترین نقش را در ترشح سریع نوروترنسمیترها ایفا می‌‌کنند. بلوک گیرنده‌های نوع N- در عصب پیش سیناپسی باعث کاهش ترشح نوروترنسمیتر شده و سیگنال درد را کاهش می‌دهد.

هنگامی که دارویی مانند مورفین به یک رلپتور اپیوئیدی می‌چسبد، شکل گیرنده دچار تغییر می‌شود. این تغییر ساختمانی باعث به کار افتادن یک سیستم انتقال سیگنال در مجاور گیرنده می‌شود که به عنوان پروتئین G شاخته می‌شود. پروتئین G دارای سه زیر مجموعه پروتئینی است که مجموعاً به عنوان شاخته می‌شوند. فرم فعال پروتئین G باعث تحریک ترشح مجموعه دو واحدی[9] (که به فرم ذکر می‌شود) می‌گردد. این مجموعه دو واحدی با تأثیر متقابل و مستقیم روی کانال VSCC نوع N- باعث اختلال در جریان کلسیم از طریق کانالهای فوق شده و نهایتاً ترشح نورترنسمیتر را از سلول کاهش می‌دهد. با این وجود، پس از آسیب و جراحت عصبی، مورفین و سایر داروهایی که مستقیماً کانالهای VSCC را بلوک می‌کنند ممکن است باعث فعال شدن مکانیزم‌های اضطراری شوند که بر ضد این بلوک عمل می‌کنند. پس بر خلاف فعالیت نرمال عصبی اعصاب مجروح در مقابل تعدیل انتقال سیناپسی مقاومت می‌کنند. پاسخ‌های سازگارانه معمولاً در برابر تلاش جهت کاهش درد در اثر بلوک انتقال پیام عصبی مقاومت کرده و معمولاً بر آن غلبه می‌نمایند.

نسفوزیلاسیون و جلوگیری از بلوک VSCC

در اوایل دهه 90 میلادی این مسأله روشن شده بود که فعال شدن انزیم داخل سلولی پروتئین کیناز (PKC) C با توانایی مجموعه در مهار حرکت یون‌ها از VSCC مقابله می‌کند. میزان PKC در پایانه‌های پیش سیناپسی پس از آسیب‌ها و جراحات محیطی افزایش می‌یابد. به تازگی گزارش شده که پروتئین فسفاتاز تحت کنترل کلسیم رکالمودولین[10]، یا کلی نورین[11]، به مقدار زیادی باعث تسهیل جلوگیری از انتقال کلسیم از کانال‌های VSCC در اثر تحریک رلپتورهای متصل به پروتئین G می‌شود. این احتمال وجود دارد که PKC مناطقی را که تحت تأثیر کلی نورین قرار می‌گیرند فسفوریله نماید. فعال شدن PKC همراه با مهار و از کاراندازی کلی نورین، توانایی رسپتورهای کوپل شده با پروتئین G را در توقف جریان کلسیم از کانال‌های نوع N- از بین می‌برند.

ایمینوفیلین‌ها[12]، افزاینده و تشدید کننده کارآیی سیناپسی

ایمینوفیلین‌ها پروتئین‌هایی هستند که اولین بار به عنوان گیرنده‌های داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی مثل سیکلولپورین FK506, A معرفی شدند ولی در واقع در سیستم عصبی تراکم بیشتری دارند تا در سیستم ایمنی mRNA مغزی برای ایمینوفیلین‌ها پس از آسیب‌های محیطی اعصاب سریعاً افزایش می‌یابد. در دو مطالعه پیشنهاد شده است که ایمینوفیلین‌ها در تشدید انتقال عصبی به خصوص بعد از جراحت و یا درمان‌های دارویی ضد درد نقش دارند. ابتدا ایمینوفیلین‌ها به کلی نورین اتصال یافته و جلوی فعالیت فسفاتازی آن را می‌گیرند. همانطور که گفته شد مهار فعالیت کلی نورین باعث کاهش جریان کلسیم از VSCCها می‌شود. همچنین افزایش ارایه و در دسترس قرار داشتن ایمینوفیلین‌ها باعث تشدید ترشح نوروترنسمیترها در اثر دلولاریزاسیون می‌شود. سیناپسین یک[13]، فسفر پروتئین مربوط به دزیکل‌های سیناپسی بسیار کارآیی بیشتری در حضور داروهای محرک ایمینوفیلین‌ها دارد. همچنین، داروهای ایپوئیدی با فسفوریلاسیون سیناپسین یک در اثر دپولاریزاسیون تداخل می‌کنند. این مسأله می‌تواند راهی نو و جدید برای توضیح مهار ترشح نوروترنسمیترها توسط داروهای مخدر باشد.

سرعت ایجاد سیگنال و روند تخلیه نورون‌ها روی میزان پاسخ دهی آنها به ترنسمیترهای مهاری تعیین کننده است.

اثر ضد مهاری وابسته به فعالیت در کانال‌های VSCC

در آزمایشگاه می‌توان با استفاده از یک پالس دپولاریزاسیون بطور کوتاهی بر اثر مهاری روی کانال‌های VSCC غلبه کرد. به تازگی این پدیده ‌ تجربی در شرایط فیزیولوژیک امتحان و مورد تأیید قرار گرفته است. Williams و همکاران نشان داده‌اند که در نورون‌های کومیزژیک مغز قدامی[14] خوکچه هندی آثار مهاری اگونیستهای کولنیرژیک روی کانال‌های VSCC نوع N- در طی مجموعه‌ای از دپولاریزاسیون[15] به تعلیق در می‌آیند. این گروه (و همچنین Womack و Mc Cleskey) به این نتیجه رسیدند که تغییر سرعت ایجاد سیگنال عصبی و روند تخلیه نورونی باعث تفاوت و تغییر در میزان و کیفیت پاسخدهی نورون‌ها به ترنسمیترهای مهاری می‌شود. هر دو گروه کشف کرده‌اند که در گانگلیون ریشه پشتی (DRG)[16] دپولاریزاسیون‌هایی که از نظر فیزیولوژیک مناسب باشد باعث ریکاوری نسبی کانال‌های VSCC که توسط مخدرها بلوک شده‌اند خواهند شد. این فرار از آثار مهاری مخدرها در اثر دپولاریزاسیون که در کانال‌های VSCC در DRG بررسی شده معمولاً به مدت چند صد میلی ثانیه طول می‌کشد. این زمان بسیار از زمان مشابه برای سایر نورون‌ها طولانی‌تر بوده و شباهت بسیاری به پدیده تجمع[17] که در اثر مجموعه‌ای از پتانسیل‌های عمل بوجود می‌آیند دارد. مجموعاً نظریات فوق در مورد مکانیزم‌های تطابقی موجود در اعصاب مجروح می‌توانند در کنترل بالینی انواع زیادی از دردهای نوروپاتیک مؤثر باشد (شکل 2)

مدل نوروما و کانال‌های VSCC

تحقیقات روی نورون‌های آوران اولیه ‌ تخریب شده که در الگوهای حیوانی نوروما انجام می‌شوند اطلاعات بسیار ارزشمندی در اختیار ما می‌گذارند. به عنوان مثال مطالعات روی چنین مدل‌های حیوانی باعث تقویت، و مطالعات روی افرادی که اعصاب قطع شده[18] دارند باعث اثبات این ادعا می‌شود که فعالیت‌های خود بخودی و یا القایی کانال‌های سدیمی مقاوم به تترودوتوکسین که به تازگی روی سلول ارایه شده و در جوانه آوران اولیه وجود دارند، منشأ مهمی برای درک و احساس غیر طبیعی درد هستند. مطالعات حیوانی همچنین نشان داده‌اند که نه تنها زواید یک عصب آسیب دیده آوران، بلکه جسم سلولی آن در گالگلیون ریشه پشتی نیز منابعی برای فعالیت‌های اکتوپیک هستند.

سرکوب گذاری فعالیت‌های مربوط به درک درد توسط داروهای حس کننده موضعی اجازه می‌دهد که تحریک پذیری بیش از حد مرکزی به حالت طبیعی خود باز گردد. افزایش درک درد و پر دردی[19] و نیز آکووینی[20] می‌توانند مدتها پس از بین رفتن اثر بلوک مجدداً بوجود بیایند.

بررسی‌ها روی افرادی با نوروپاتی‌های محیطی دردناک نشان می‌دهند که تخلیه‌های خروجی عصبی در گیرنده‌های آوران اولیه دو اثر غیر دلخواه دارند. اول این که این تخلیه‌ها منشأ برای درد خودبخودی در جریان[21] می‌باشند. دوم باعث ایجاد حفظ یک حالت افزایش تحریک پذیری مرکزی می‌شوند که در واقع پیش زمینه‌ای مستعد برای اختلالاتی مثل پر دردی و یا آلودینی فراهم می‌کنند. سرکوب موقتی فعالیت عصبی ناشی از درد توسط بلوک‌های عصبی با داروی بی‌حسی موضعی باعث نرمال شدن حالت تحریک پذیری افزایشی شده، پردردی و آلودینی از بین رفته یا کاهش می‌یابند. این تغییرات می‌توانند حتی مدتی بعد از این که بلوک بی‌حسی از بین رفته است بوجود بیایند. در این نظریه چون بازگشت فعالیت عصبی ناشی از درد باعث ایجاد دوباره حالت تحریک پذیری افزایش یافته مرکزی می‌شود، درد، پر دردی و نیز آلودینی مجدداً بوجود می‌آیند. این توضیح در واقع بیان کننده آثار و فواید طولانی مدت سرکور گذرای تخلیه‌های خود بخودی مربوط به درد است. همچنین دلایلی وجود دارند مبنی بر این که کانال‌های VSCC خصوصاً نوع N- نقش مهمی در تولید و بوجود آمدن تخلیه‌های اکتوپیک خود بخودی و دردهای غیر طبیعی‌ای دارند که پس از آسیب عصبی دیده می‌شوند.

بر اساس اطلاعات موجود تا به حال این مسأله که تخلیه‌های مداوم اکتوپیک خود بخودی، که تا حدی از کانال‌های VSCC موجود در رشته‌های عصبی آوران آسیب دیده منشأ می‌گیرند، می‌توانند باعث کاهش تأثیر مخدرها در بلوک کانال‌های VSCC شوند مورد توجه قرار نگرفته است. با وجودی که این نظریه همچنان احتیاج به بررسی‌ها و آزمایشت جدی‌تر و رسمی‌تری دارد، پزشکان به این نکته واقف اند که گاهاً یک تک دز داروی بی‌حسی موضعی می‌تواند روزها و یا هفته‌ها درد بیمار را ساکت کند. این مسأله با توجه به مدت زمان اثر فارماکولوژیکی داروها قابل توجیه نبوده و گاهاً به عنوان یک اثر ورای طبیعی دارو نماها و یا دلیلی مبنی بر اینکه بیمار نوروتیک بوده و یا تمارض می‌کند تلقی می‌شود. اما در موش‌های با آسیب‌های مزمن ناشی از فشار و تنگی نیز پس از یک تک دز داروی بی‌ حسی موضعی و یا انفوزیون سیستمیک کوتاه مدت داروی بی‌حسی موضعی مشابهاً بلوک طولانی مدت و بی‌دردی زمان‌داری نشان داده شده است. به اعتقاد نگارنده یک نتیجه مستقیم این است که از بین بردن موقت تخلیه‌های اکتوپیک خودبخودی نه تنها باعث کاهش افزایش حساسیت‌پذیری مرکزی که بطور دینامیک حفظ می‌شود خواهد شد، بلکه باعث تشدید اثر مهاری GPCR اندوژن روی کانال‌های VSCC نوع N-  نیز می‌شود. این دو مکانیزم ممکن است در کنار یکدیگر و احتمالاً بطور سنیرژسیتیک عمل کرده و اثر بلوک عصب توسط داروهای بی‌حسی موضعی را روی پر دردی و آلودینی ناشی از جراحت عصبی تشدید و طولانی نمایند.

ایجاد مکانیزم‌ های اضطراری

سیستم عصبی تکامل نیافته در بچه موش‌هایی که 0 تا 3 روز از بدنیا آمدن آنها گذشته است. خصوصیات آناتومیک، رفتاری و عملی خاصی را نشان می‌دهد که با وجودی که واضحاً پاتولوژیک نمی‌باشند، بسیار شبیه به دردهای نورماتیک هستند. با وجودی که در چنین فرصت کوتاهی نمی‌توان بطور کامل این شباهت‌های چشم گیر را توصیف کرد، مجمل ترین توضیح برای چنین پدیده‌هایی این خواهد بود که جراحت محیطی عصبی به عنوان تحریک عمل کرده و فنوتیپ کل مجموعه به فنوتیپ نوزادی خود تغییر خواهد یافت. این نظریه در واقع بسط و شرح نظریات Anaguloy Genzale آنانومیت است که 70 سال قبل می‌زیسته است. وی در حین بررسی و پردازش یافته‌های خود در رابطه با تولید، شکل‌گیری و ایجاد رفلکس‌های حسی سوماتیک[22] در موش‌ها به این نتیجه رسید که بوجود آمدن رفلکس‌های بزرگسالی احتیاج به ریشه کن شدن و از بین رفتن کامل رفلکس‌های غیر پیشرفته اولیه ندارد اما به جای آن این رفلکس‌ها با وجود مهار مراحل اولیه نیز تداوم می‌یابند. وی همچنین عقیده داشت که این رفلکسهای پیش نیازی اولیه تدریجاً در پس زمینه قرار گرفته و به صورت نهفته در خواهند آمد اما با تحریک مناسب مجدداً فعال خواهند شد. مطلعین از تاریخ و سابقه درد می‌توانند در این نظریات روی از عقاید و نظریات Sherrington را مشاهده نمایند مبنی بر این که سطوح عالی ترمیتم عصبی سطوح پست‌تر را در حالت کنترل و اداره نگه می‌دارند مانند فرماندهانی که زیردستان متمرد خود را تحت کنترل می‌گیرند.

جراحت محیطی اعصاب می‌تواند به عنوان تحریکی جهت تغییر فنوتیپ کل مجموعه به فنوتیپ نوزادی عمل نماید.

اگر آسیب محیطی اعصاب در بالغین باعث این شود که راههای انتقالی نهفته و پاسخ‌های رفتاری مجدداً شعله ور شوند آیا این نظریه درست خواهد بود که دردهای نوروپاتیک در واقع ظهور مجدد یک خاطره اولیه هستند؟ آسیب‌پذیری قابل توجه سیستم عصبی نوزادی توسط مطالعات انجام شده در طی دوره قبل از تولد یعنی زمانی که حتی حداقل جراحت‌ های عصبی نیز می‌توانند آثار برجسته و ماندگاری در بزرگسالی داشته باشند، توجیه می‌شوند. علاوه بر این تحریک غیر مناسب در مراحل اولیه زندگی حداقل در موش‌ها بطور دایم پاسخ‌های رفتاری و هورمونی را به محرک‌ها در زندگی بزرگسالی تغییر می‌دهد